RESÚMENES COMENTADOS A LA BIBLIOGRAFÍA INTERNACIONAL

Este estudio de cohortes que comentamos hoy se centra en los posibles efectos de los inhibidores del cotransportador de sodio-glucosa 2 (iSGLT-2) sobre el metabolismo óseo y mineral. En concreto, sobre si con su uso aumenta el riesgo de fracturas de las personas que los toman (en este caso mujeres postmenopáusicas mayores de 45 años), comparándolos con aquellos que toman fármacos antihiperglucemiantes de otros grupos, como son los inhibidores de la dipeptidil peptidasa-4 (iDPP4) y agonistas del receptor del péptido similar al glucagón 1 (arGLP1)¹.

En relación con la presencia de fracturas debemos tener en cuenta que, según distintos estudios, existe un riesgo aumentado de tener una fractura de cadera u otras en las personas diagnosticadas de diabetes mellitus (DM). En el estudio liderado por Formiga et al. se vio una clara asociación en personas con DM comparado con personas sin la enfermedad. Esta asociación es más importante según un estudio en las personas con DM tipo 1 y en las mujeres². La asociación con el aumento del riesgo de fracturas y osteoporosis es también mayor en las personas postmenopáusicas que sufren una pérdida de densidad ósea del 2 % al 3 % cada año.

La diabetes mellitus tipo 2 (DM2) es un factor de riesgo de osteoporosis. En personas con DM2, la densidad mineral ósea (DMO) tiende a aumentar, pero con un mayor riesgo de fractura. Esta mayor DMO puede estar relacionada con el efecto anabólico de la hiperinsulinemia. Sin embargo, las personas con DM2 presentan un bajo recambio óseo y un aumento de la fragilidad que conduce a un alto riesgo de fractura, que puede ser debido a una disminución de la calidad y solidez ósea, a una mayor porosidad del hueso cortical o al deterioro de la microarquitectura del hueso³. Los mecanismos fisiopatológicos que intervienen en la fragilidad ósea subyacente en la DM2 son complejos. En ella influyen la hiperglucemia, el estrés oxidativo y la acumulación tisular de productos de glicación avanzada que comprometen las propiedades del colágeno y aumentan la adiposidad de la médula ósea, de manera que se liberan factores inflamatorios y adipocinas de la grasa visceral que pueden alterar la función de los osteocitos y osteoblastos dando lugar a mayor riesgo de fractura⁴.

Por otra parte, complicaciones de la DM2 como la retinopatía, cataratas, la neuropatía diabética y la hipotensión postural pueden también contribuir al aumento de la frecuencia de caídas y a las fracturas óseas consiguientes⁵. En pacientes de edad avanzada con DM2 con fatiga o hipoglucemia, la mayor propensión a las caídas aumenta el riesgo de fractura.

En relación con los fármacos antihiperglucemiantes, algunos pueden afectar directa o indirectamente a la DMO y al recambio óseo⁶. Por ejemplo, las tiazolidinedionas, en las que el ligando del receptor activado por el proliferador de peroxisoma gamma puede inhibir directamente la actividad de los osteoblastos, reducir la formación ósea y la DMO, y aumentar el riesgo de fractura⁷. Igualmente, distintos estudios observacionales han demostrado que la exposición a la insulina exógena aumenta el riesgo de fractura de cadera y vertebral, a pesar de los efectos anabólicos establecidos de la insulina en la síntesis de la matriz ósea⁵.

Por su parte, los iSGLT2 afectan indirectamente al recambio óseo, la microarquitectura y la resistencia ósea, ya que por su mecanismo de actuación renal pueden tener potenciales efectos sobre la homeostasis de electrolitos y el metabolismo mineral óseo. Existen múltiples formas de actuar de los iSGLT2 sobre el metabolismo mineral y óseo, incluida la afectación del metabolismo de electrolitos y calcio/fósforo (Figura 1), aumentando la hormona paratiroidea y reduciendo el nivel de 1,25(OH)₂-vitamina D⁸. Aunque su efecto sobre la fracturas óseas parece no ser destacable y numerosos estudios no han encontrado un aumento de fracturas con su utilización en personas con DM2.

Así, en una revisión firmada por Al-Mashhadi et al.⁹ publicada en el 2020, en la que se incluyeron sesenta estudios, tanto metformina como iDPP4, arGLP1 e iSGLT2 no parecía que aumentaran el riesgo de fracturas. Mientras que los resultados para insulina y sulfonilureas fueron más dispares, aunque en un principio puede existir un mayor riesgo de fractura relacionado con la hipoglucemia y las caídas con estos tratamientos. Las glitazonas se asociaron sistemáticamente con un mayor riesgo de fracturas en las mujeres, aunque la evidencia fue más escasa en hombres.

En el estudio de cohortes que aquí se comenta se examina el riesgo de fracturas asociado al uso de iSGLT2 en comparación con el uso de fármacos basados en incretinas, centrándose específicamente en mujeres posmenopáusicas de 45 años o más. Para llevar a cabo esta investigación, se utilizaron datos de reclamaciones administrativas de salud recopilados desde el 1 de enero de 2013 hasta el 31 de diciembre de 2020, obtenidos del Servicio Nacional de Seguro de Salud de Corea, el único proveedor de seguros médicos en Corea del Sur. Cabe resaltar que los datos analizados cubren aproximadamente el 97 % de la población total coreana, que supera los 50 millones de habitantes. Se incluyeron los siguientes fármacos de cada uno de los grupos estudiados: iSGLT2 (dapagliflozina, empagliflozina, ipragliflozina o ertugliflozina). En cada una de las cohortes se eligieron, por un lado, los iDPP4 (alogliptina, evogliptina, gemigliptina, linagliptina, saxagliptina, sitagliptina, teneligliptina o vildagliptina) y, por otro, arGLP1 (albiglutida, dulaglutida, exenatida o lixisenatida) como comparador activo con iSGLT2. Las sulfonilureas y las tiazolidinedionas no se seleccionaron como comparadores activos apropiados con los iSGLT2 debido a sus posibles efectos no neutrales sobre las fracturas. Se identificaron 37.530 pacientes que usaron iSGLT2, 332.004 que usaron iDPP4 y 11.835 que usaron arGLP1. El uso de iSGLT2 no se asoció con un mayor riesgo de fracturas en comparación con el uso de iDPP4 (HR ponderado, 0,78; IC del 95 %, 0,72-0,84) o arGLP1 (HR ponderado, 0,92; IC del 95 %, 0,68-1,24). Estos hallazgos fueron consistentes en varios análisis de subgrupos y de sensibilidad en este estudio en vida real¹.

En un metaanálisis publicado en diciembre de 2023¹⁰, cuyo objetivo era evaluar el impacto de los iSGLT2 en fracturas, densidad mineral ósea (DMO) y en diversos marcadores del metabolismo óseo en personas con DM2, se evaluó la relación entre iSGLT2 y el riesgo de fractura media ponderada de la diferencia (DMP) con IC del 95 %, la correlación entre iSGLT2 y DMO, así como el metabolismo óseo mediante el uso de marcadores. Se analizaron un total de 20 ensayos controlados aleatorizados (ECA) que incluyeron a 12.764 pacientes. En los resultados no se encontró ninguna asociación significativa entre el uso de iSGLT2 y el riesgo elevado de fractura (RR combinado = 1,21, IC del 95 %, 0,95, 1,54, con una baja heterogeneidad I² = 22 %). Además, los inhibidores de SGLT2 no mostraron efectos sustanciales sobre los cambios de DMO en la columna lumbar (DMP = -0,02, 95 % IC, -0,38; 0,34), cuello femoral (DMP = 0,11; IC del 95 %, -0,28; 0,50), cadera total (DMP = -0,20; IC del 95 %, -0,41; 0,01), y antebrazo distal (DMP = -0,20; IC del 95 %, -0,62; 0,22). De manera similar, no hay un impacto notable de los iSGLT2 en el metabolismo óseo ni en la presencia de marcadores bioquímicos en osteoporosis, incluido telopéptido C-terminal del colágeno tipo I (DMP = 0,04; IC del 95 %, -0,02; 0,09), propeptidos N-terminal del tipo I de procollagen (DMP = 1,06; IC del 95 %, -0,44; 2,57), hormona paratiroidea (DMP = 0,34; IC del 95 %, -0,07; 0,75), calcio (DMP = 0,01; IC del 95 %, -0,02; 0,04) y fosfato (DMP = 2,37; IC del 95 %, -0,76, 5,49).

Todos estos resultados sugieren que el uso de iSGLT2 no está significativamente relacionado con un riesgo elevado de fracturas en personas con DM2 en todas las categorías de edad, raza, tipo de iSGLT2 y comorbilidades subyacentes. Sin embargo, se necesitarían más ensayos clínicos o estudios en el mundo real para proporcionar una evidencia más convincente sobre el riesgo de fracturas con el empleo de iSGLT2, ya que basándose en sus efectos hipoglucemiantes y beneficios en los resultados cardiovasculares y renales, son una excelente opción de tratamiento para las personas con DM2. Este conocimiento nos ayudaría a valorar las ventajas y desventajas de su uso en pacientes con alto riesgo de caídas y fracturas óseas, como personas ancianas con debilidad, osteoporosis u osteopenia, aquellos con antecedentes de fracturas previas y aquellos que utilizan otros tratamientos concomitantes que presenten riesgo de producir fracturas.