¿Vitamina D para la prevención o el tratamiento del cáncer?
Los estudios celulares y moleculares sugieren que la vitamina D pudiera tener efectos anticancerígenos y los niveles de vitamina D se han correlacionado con mejores resultados de cáncer en estudios observacionales. Hay varios estudios que han relacionado los niveles más altos en sangre de 25-hidroxivitamina D y menor riesgo de muchos cánceres mortales, como el cáncer de colon, mama y próstata, por nombrar algunos.
La vitamina D ejerce múltiples acciones antiproliferativas, proapoptóticas y prodiferenciadoras en varias células malignas y retrasa el crecimiento tumoral en modelos animales de cáncer. Existe cierto apoyo para una asociación entre los altos niveles séricos de 25-hidroxivitamina D [25(OH)D] y un menor riesgo de cáncer colorrectal, aunque la evidencia con respecto a los riesgos de cáncer de mama y próstata haya sido conflictiva.
Prevención primaria
Un gran estudio observacional ha mostrado una asociación entre los niveles circulantes de vitamina D y el riesgo de cáncer colorrectal (CCR) en mujeres1. Este estudio de cohortes de casos formó parte del Melbourne Collaborative Cohort Study, que se inició a principios de la década de 1990 con el propósito de seguir a adultos sanos en Australia para evaluar prospectivamente el impacto de la dieta y el estilo de vida en el desarrollo de enfermedades no transmisibles.
De una cohorte de referencia de 29.205 participantes sin diagnóstico de cáncer, se seleccionó una subcohorte aleatoria de 1.332 mujeres y 1.664 hombres. Los casos incluyeron participantes con un diagnóstico confirmado de adenocarcinoma invasivo de colon o recto, mama o próstata hasta diciembre de 2007. Se incluyeron en el análisis 547 casos de cáncer colorrectal, 634 de mama y 824 de próstata.
Se observó una relación inversa entre los niveles circulantes de 25(OH)D y el riesgo de cáncer colorrectal en mujeres (cociente de riesgo [hazard ratio, HR], 0.52; intervalo de confianza [IC] del 95%, 0.33-0.82), pero no en hombres (HR, 0,96; IC del 95%, 0,61-1,52).
Curiosamente, los niveles altos de 25(OH)D circulantes también se asociaron de manera inversa con el cáncer colorrectal mutación BRAF V600E (HR, 0.71; IC del 95%, 0.50-1.01; P =0,05). No se observaron asociaciones significativas entre los niveles circulantes de 25(OH)D y el riesgo global de cáncer de mama o próstata, el estado del receptor de estrógenos (mama), el estadio o el estado de KRAS (en el cáncer colorrectal).
Prevención secundaria
Ahora, en dos nuevos ensayos, los investigadores evaluaron si la vitamina D tiene efectos terapéuticos en pacientes con cáncer. La suplementación con vitamina D en dosis altas ha demostrado algún beneficio en pacientes con cáncer colorrectal metastásico en el primer ensayo clínico aleatorizado (conocido como SUNSHINE3), pero otro ensayo en pacientes con cánceres gastrointestinales (conocido como AMATERASU2) no encontró ningún efecto significativo.
AMATERASU Trial en cáncer gastrointestinal
Este ensayo japonés aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo se realizó en 417 pacientes con cáncer gastrointestinal luminal estadio 1 a 3 (48% colorrectal, 42% gástrico y 10% esofágico) que se habían sometido a resección completa del tumor. Fueron aleatorizados para recibir 2.000 UI de vitamina D3 o placebo diariamente desde su primera visita postoperatoria hasta el final del ensayo. Durante una mediana de seguimiento de 3,5 años (seguimiento máximo, 7,5 años), ni la supervivencia libre de recaída ni la supervivencia global difirieron de forma significativa en los dos grupos (HR para recaída o muerte, 0,76; IC del 95%, 0,50-1,14; P = 0,18).
Sin embargo, y como se señala en el editorial acompañante (Barry et al 2019), este estudio tenía un “desequilibrio en la edad” para el grupo de tratamiento.
Un análisis post hoc, ajustado a la edad, mostró que la vitamina D agregó un beneficio estadísticamente significativo en la supervivencia libre de recaída (HR, 0,66; IC del 95%, 0,43-0,99). No hubo signos de que la vitamina D mejorara la supervivencia general (HR, 0,95; IC del 95%, 0,57-1,57).
SUNSHINE Trial en cáncer colorrectal metastásico
El primer ensayo aleatorizado completado de vitamina D para el tratamiento del cáncer de colon metastásico, el SUNSHINE phase 2 trial, dirigido por el Dr. Kimmie Ng, en Boston, Massachusetts, se realizó en 139 pacientes con cáncer colorrectal metastásico que recibieron quimioterapia estándar. La mitad de los pacientes fueron asignados al azar para recibir adicionalmente una dosis estándar de vitamina D (400 UI por día) y la otra mitad para recibir una dosis muy alta de vitamina D (8.000 UI/día durante 2 semanas y 4.000 UI/día a partir de entonces). La supervivencia libre de progresión y la supervivencia global no fueron significativamente diferentes en los dos grupos.
Comentarios
La evidencia sobre la plausibilidad biológica de los estudios mecanísticos y los datos de los estudios observacionales sugieren que la vitamina D puede estar relacionada con varios tipos de cáncer. Sin embargo, la evidencia de ensayos clínicos evaluando el efecto de los suplementos de vitamina D sobre el riesgo de cáncer es limitada. En el reciente estudio VITAL —un gran ensayo de prevención primaria— la suplementación con vitamina D no redujo el riesgo de nuevos cánceres en adultos de mediana edad y mayores6.
Los nuevos estudios resumidos anteriormente representan la prevención secundaria (después de una resección potencialmente curativa) y el tratamiento de la enfermedad metastásica. Como resaltan los propios investigadores, hubo muy pocos pacientes para determinar si aquellos en el grupo con alto contenido de vitamina D habían mejorado la supervivencia general.
El efecto de la vitamina D no fue tan pronunciado en personas obesas y en personas con tumores con mutaciones KRAS. Las razones para esto pueden aclararse con el estudio más grande de fase 3.
Por primera vez, tenemos una idea de qué dosis es necesaria para elevar los niveles de vitamina D al rango óptimo. El análisis de los niveles en sangre encontró que casi todos los pacientes en el ensayo tenían deficiencia de vitamina D en el momento en que se enrolaron y antes de comenzar la quimioterapia3.
Eso es obviamente una preocupación si pensamos que niveles adecuados de vitamina D pueden ser importantes para ayudar al cáncer.
También se encontró que dosis bajas de vitamina D no elevaba los niveles en sangre3. El nivel promedio se mantuvo deficiente en alrededor de 18 ng/ml durante todo el ensayo para los que tomaron dosis bajas. En contraste, los que tomaron la dosis alta elevaron sus niveles muy rápidamente al rango de suficiencia —por encima de 30 ng/ml— después de aproximadamente 2 meses, y los pacientes mantuvieron niveles suficientes con esa dosis.
Todos estos estudios presentaron resultados secundarios, análisis de subgrupos o pruebas estadísticas, que sugirieron beneficios potenciales que podrían merecer un estudio adicional. Un ensayo fase 3 ayudará a responder estas preguntas. Ese ensayo comenzará a finales de este año e incluirá a 400 pacientes inscritos en cientos de sitios en todo Estados Unidos. Pero por ahora, no tenemos pruebas convincentes de que la vitamina D sea efectiva para la prevención o el tratamiento del cáncer.
Si ese estudio también es positivo, creemos que la vitamina D debería formar parte del tratamiento estándar de los pacientes con cáncer de colon metastásico.
Aunque los estudios tenían poca potencia para analizar los eventos adversos, ninguno de los ensayos mostró efectos secundarios de las dosis de vitamina D. Dicha falta de efectos secundarios se suma a la importancia de los resultados del SUNSHINE. Me gustaría resaltar que tomar algo que está disponible y barato —es muy seguro— y demostrar que algo con todos esos atributos favorables puede ser beneficioso para tratar a los pacientes, es un hallazgo muy importante.
Los ECAs actuales de la suplementación con vitamina D no apoyan los beneficios para reducción del cáncer, pero la evidencia no es concluyente. Se necesitan ECAs adicionales que evalúen un mayor número de participantes con niveles iniciales bajos de vitamina D, que tengan períodos de seguimiento más prolongados para obtener mejores estimaciones de los efectos sobre la supervivencia, y que testen dosis más altas de vitamina D para guiar la práctica clínica, así como mediciones biológicas para aclarar los mecanismos subyacentes.
Bibliografía y referencias:
- Heath AK, Hodge A, Ebeling PR, et al. Circulating 25-hydroxyvitamin D concentration and risk of breast, prostate, and colorectal cancers:The Melbourne Collaborative Cohort Study. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. [published online March 6, 2019]. doi: 10.1158/1055-9965.EPI-18-1155.
- Urashima M et al. Effect of Vitamin D supplementation on relapse-free survival among patients with digestive tract cancers: The AMATERASU randomized clinical trial. JAMA 2019 Apr 9; 321:1361.
- Ng K et al. Effect of high-dose vs standard-dose Vitamin D3 supplementation on progression-free survival among patients with advanced or Metastatic Colorectal Cancer: The SUNSHINE randomized clinical trial. JAMA 2019 Apr 9; 321:1370.
- Bjelakovic G, Gluud LL, Nikolova D, Whitfield K, Krstic G, Wetterslev J, Gluud C. Vitamin D supplementation for prevention of cancer in adults. Cochrane Database Syst Rev. 2014; (6):CD007469.
- Chatterjee R, Erban JK, Fuss P, Dolor R, LeBlanc E, Staten M, Sheehan P, Pittas A; D2d Research Group. Vitamin D supplementation for prevention of cancer: The D2d cancer outcomes (D2dCA) study. Contemp Clin Trials. 2019 Apr 29. [Epub ahead of print].
- Manson JE, Cook NR, Lee IM, Christen W, Bassuk SS, Mora S, Gibson H, Gordon D, et al; VITAL Research Group. Vitamin D Supplements and Prevention of Cancer and Cardiovascular Disease. N Engl J Med. 2019 Jan 3; 380(1):33-44.