Avances en terapia fotodinámica de las queratosis actínicas
Dr. Luis Javier del Pozo Hernando | Dermatología Médico-Quirúrgica y Venereología
Hospital Son Espases, Palma de Mallorca
La terapia fotodinámica (TFD) se utiliza ampliamente en oncología cutánea en el tratamiento del carcinoma basocelular superficial, de la enfermedad de Bowen (carcinoma “in situ”), y, sobre todo, de las queratosis actínicas (QA) y la cancerización de campo sobre las que éstas asientan. En las dos últimas indicaciones la terapia fotodinámica se ha mostrado como uno de los tratamientos más eficaces1. En la terapia fotodinámica se produce la incorporación a las células displásicas de una sustancia fotosensibilizante. La posterior iluminación con una longitud de onda adecuada en presencia de oxígeno provoca citotoxicidad directa mediada por especies reactivas de oxígeno (ROS), así como daño indirecto al tumor por daño a su vasculatura. Además, la terapia fotodinámica induce efectos inmunológicos a largo plazo que podrían evitar la aparición de nuevas lesiones y la malignización de las preexistentes. Esto la hace interesante en el tratamiento de pacientes trasplantados, que son propensos al desarrollo de cáncer cutáneo sobre sus queratosis actínicas. En terapia fotodinámica los fotosensibilizantes (FS) aprobados para esta indicación son el ALA y sus ésteres, que son inactivos hasta que se convierten en el interior de la célula en protoporfirina IX (PpIX), que es el verdadero agente fotosensibilizante. El espectro de absorción de la PpIX presenta varios picos en el rango de la luz visible, el de mayor intensidad en torno a los 400 nm (banda de Soret), y varias bandas mas cuya intensidad de absorción va disminuyendo a medida que nos desplazamos hacia el rojo2.
En la terapia fotodinámica convencional (TFD-C) se incuba el fotosensibilizante en la oscuridad durante tres horas, lo que permite que se acumulen grandes cantidades de PpIX en el interior de la célula. Luego se realiza la exposición a luz roja de 630 nm, durante unos 10 minutos. Esta longitud de onda tiene mayor penetración en el tejido que las bandas de longitudes de onda más cortas. Un serio inconveniente en el uso de la TFD-C es el dolor durante la iluminación, relacionado con la producción de especies reactivas de oxigeno (ROS), que a su vez está relacionado con la acumulación intracelular de PpIX. En localizaciones cono el cuero cabelludo, especialmente si hay campo de cancerización extenso, el dolor puede llegar a ser intolerable por el paciente y limitar el uso de esta técnica.
La PpIX se comienza a sintetizar en las células displásicas casi nada más aplicarlo, y permanece en ella hasta que se produce la muerte celular, de manera que se podría reducir el dolor simplemente acortando el intervalo entre la aplicación del fotosensibilizante y la iluminación, es decir evitando que se acumule excesiva cantidad de PpIX en las células3.
En esta línea, existe la modalidad de terapia fotodinámica de luz de día (TFD-LD) en la que el FS se incuba durante un máximo de 30 minutos y luego se expone la zona a la luz solar directa durante 2 horas. Aunque la energía de irradiación es más baja que en la TFD-C, es más eficiente al utilizar para la iluminación todo el espectro de la luz solar (y no sólo la parte roja) y así se aprovechan todas las bandas de absorción de la PpIX. Sin embargo requiere el uso de un fotoprotector que filtre la radiación ultravioleta del sol, que es carcinogénica. La TFD-LD está siendo cada vez más utilizada en la práctica clínica, ya que muestra una eficacia similar a la TFD-C con mucho menos dolor que ésta, siendo bien tolerado y valorado por el paciente4. Tampoco necesita la costosa lámpara de iluminación y, en algunas circunstancias, puede ser autoadministrado por el paciente en su domicilio evitando además los costes derivados de los desplazamientos y del uso de las instalaciones y personal del hospital. Sin embargo, su uso está limitado por la localización geográfica, el clima y el cumplimiento del paciente, que no siempre mantiene uniforme la intensidad de exposición solar durante las dos horas que requiere el procedimiento.
Para soslayar estos problemas en la TFD-LD se han diseñado fuentes de luz artificial que intentan simular la luz solar. El más reciente es el sistema Medisun® daylight 9.000, consta de LEDs de cuatro longitudes de onda diferentes, que corresponden a cuatro de los picos de absorción de la PpIX (457 nm, 523 nm, 593 nm y 631 nm)5. Los autores usaron ALA en nanoemulsión como fotosensibilizante que incubaron sólo durante una hora, tiempo que consideraron suficiente para que se produjera acúmulo de PpIX. Luego iluminaron con el equipo durante una hora y a dosis más bajas de las que se usan en la TFD-C. Fue por ello bien tolerada sin perder eficacia, aunque estos resultados han de ser validado en mayor número de pacientes. Tiene también la ventaja de poderse usar en condiciones climáticas adversas, pero la desventaja de requerir aparataje costoso. Se ha diseñado también para la terapia fotodinámica de las queratosis actínicas de cuero cabelludo un gorro que incorpora fibra óptica. La iluminación con luz roja de baja intensidad durante más de dos horas obtuvo buena eficacia y tolerancia6.
Se ha propuesto también una técnica combinada entre TFD-C y TFD-LD, en la que realiza primero una TFD-LD estándar que es seguida por iluminación con luz roja a la dosis habitual. La diferencia con la TFD-C es que al no utilizar tres horas de incubación, no se produce acumulación de PpIX, siendo muy bien tolerada por el paciente sin perder eficacia7.
En resumen, aún no se ha dicho la última palabra en la forma correcta de utilizar la terapia fotodinámica en las queratosis actínicas. En los próximos años asistiremos a innovaciones en lo que respecta a las energías necesarias, su fraccionamiento, el intervalo entre aplicación del fotosensibilizante y la exposición a la luz, el periodo de incubación del FS, las luces utilizadas, y probablemente la utilización de nuevos agentes fotosensibilizantes.
Bibliografía y referencias:
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- del Pozo LJ. Terapia fotodinámica en dermatología. En: Escalas J, ed. Fotodermatología. Editorial Médica Panamericana; 2019.
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- von Dobbeler C, Schmitz L, Dicke K, Szeimies RM, Dirschka T. PDT with PPIX absorption peaks adjusted wavelengths: Safety and efficacy of a new irradiation procedure for actinic keratoses on the head. Photodiagnosis Photodyn Ther. 2019;27:198-202.
- Lecomte F, Vignion-Dewalle AS, Vicentini C et al. Evaluating the Noninferiority of a New Photodynamic Therapy (Flexitheralight) Compared With Conventional Treatment for Actinic Keratosis: Protocol for a Phase 2 Study. JMIR Res Protoc. 2019;8:e11530.
- Salido-Vallejo R, Jiménez-Nájar F, Garnacho-Sucedo G, Vélez A. Combined daylight and conventional photodynamic therapy with 5-aminolaevulinic acid nanoemulsion (BF-200 ALA) for actinic keratosis of the face and scalp: a new and efficient approach. Arch Dermatol Res. 2020;312:675-680.