Asma

¿Cuál es el funcionamiento bioquímico de los antileucotrienos en el tratamiento del asma?

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Dr. José David Maya Viejo | Medicina Familiar y Comunitaria

Centro de Salud de Villanueva del Río y Minas, Sevilla

19/09/22

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En muchas ocasiones, durante nuestra práctica clínica prescribimos fármacos dejándonos llevar por el consejo de un compañero, por la indicación de una guía de práctica clínica o simplemente por nuestra inercia terapéutica. Tal es el caso con los antileucotrienos. Conocemos su indicación y efectos secundarios, pero la mayoría de nosotros no sabemos bien cómo funcionan. Para solventar esta laguna de conocimiento os ruego que me permitáis hacer un breve, pero necesario, recuerdo bioquímico.

¿Qué son los leucotrienos?

Los leucotrienos son mediadores lipídicos de la inflamación que se generan en las células mieloides: leucocitos polimorfonucleares (neutrófilos, basófilos y eosinófilos), monocitos/macrófagos y mastocitos. Su nombre proviene de la unión de dos palabras: la primera (leuco-) se debe a uno de los grupos celulares que dan lugar a estas moléculas (leucocitos PMN) y la segunda a la presencia en su estructura química de una tríada de dobles enlaces conjugados conocidas con el nombre de trieno.

¿De dónde salen los leucotrienos? (síntesis bioquímica)

La acción de la fosfolipasa A₂ (PLA₂) sobre los fosfolípidos de la membrana celular genera ácido araquidónico (AA), molécula que constituye el punto de partida de varias vías bioquímicas:

Figura 1: Síntesis bioquímica de leucotrienos. Adaptado de UpToDate®.

1. La vía de la citocromo P450 monooxigenasa (vía de la epoxigenasa).
2. La vía de la ciclooxigenasa, que da lugar a las prostaglandinas y tromboxanos. Esta vía es inhibida por los antiinflamatorios no-esteroideos (AINEs).
3. La vía de la 5-lipoxigenasa (5-LO), que da lugar a la síntesis de leucotrienos y, por tanto, la que veremos en profundidad. Esta vía es inhibida por el fármaco zileutón, que inhibe selectivamente a la 5-LO.

La proteína activadora de la 5-LO (FLAP) capta al ácido araquidónico generado por la acción de la PLA₂ y lo presenta a la 5-LO para que esta pueda realizar su función, generando leucotrieno A₄ (LTA₄), molécula inestable sobre la que pueden actuar dos tipos de enzimas:

• La LTA₄ hidrolasa (LTA₄H) generando leucotrieno B₄ (LTB₄). Esta es la vía predominante en los leucocitos neutrófilos y también se ha comprobado efectiva en macrófagos y mastocitos. El LTB₄ es un potente quimioatrayente para poblaciones de neutrófilos, linfocitos CD4+, CD8+ de memoria y CD8+ que expresan IL-13 (frecuentes en pacientes asmáticos). Posteriormente, el LTB₄ se une a su receptor BLT₁ (el más abundante) facilitando la acción de los eosinófilos.
• La LTC₄ sintetasa (LTC₄S) que genera el leucotrieno C₄ (LTC₄) en eosinófilos, mastocitos y basófilos. Esta molécula es el primer miembro de los cistenil-leucotrienos (CysLTs) que participan en la inmunopatología del asma eosinofílica (tipo 2). Aunque los macrófagos, las células mieloides y las plaquetas también expresan LTC₄S, estas últimas carecen tanto de FLAP como de 5-LO. Por tanto, no pueden generar LTA₄ por sí mismas pero pueden transformar el generado en los granulocitos en LTC₄, especialmente durante los procesos inflamatorios (asma) cuando se crean complejos plaqueta-leucocito en la circulación sistémica. La presencia de estos complejos es más frecuente en asmáticos además de estar presentes en la sangre y en los tejidos nasosinusales de los pacientes con enfermedad respiratoria exacerbada por ácido acetilsalicílico (EREA). A partir del LTC₄, por la acción de la gamma-glutamil transferasa, se genera leucotrieno D₄ (LTD₄), que tiene una vida media muy corta ya que la acción de las dipeptidasas lo transforman rápidamente en LTE₄, que, a su vez, se excreta sin modificarse por la orina y cuya medición nos sirve como marcador de la producción sistémica de CysLTs. Los CysLTs disponen de 3 tipos de receptores para su unión, de ellos el más estudiado y el único para el que disponemos de antagonistas del receptor (montelukast, zafirlukast y pranlukast) es el CysLT₁. Este receptor tiene una alta afinidad por el LTD₄ y se expresa en la vía aérea, en las células musculares lisas de la pared vascular y en algunas células inmunes. Su activación provoca broncoconstricción y la activación de los mastocitos, celulas linfoides innatas del grupo 2 y linfocitos Th2. La función desempeñada por los receptores CysLT tipo 2 y 3 sigue sin estar clara, dado que actualmente no se disponen de antagonistas específicos de estos receptores.

¿Qué funciones realizan los leucotrienos?

Los leucotrienos son potentes mediadores que participan en todos los procesos inflamatorios y, por tanto, en la inflamación de la vía aérea propia del asma, provocando:

1. Broncoconstricción¹.
2. Aumento de la secreción mucosa².
3. Activación de los mastocitos a nivel tisular³.
4. Estimula la función de presentación de las células dendríticas sobre los linfocitos Th2⁴.
5. Activación linfocitaria Th2, provocando la liberación de IL-5 e IL-13⁵.
6. Reclutamiento de eosinófilos y basófilos en mucosa bronquial⁶.

Todas estas funciones ocurren en la patogenia del asma bronquial y pueden ser bloqueadas por la acción de los antileucotrienos. Estas sustancias bloquean la acción de los leucotrienos a nivel de uno de sus receptores (CysLT₁) o inhiben la síntesis de todos ellos y, por tanto, desempeñan una función importante en el tratamiento del asma bronquial.

Clasificación de los antileucotrienos

Los antileucotrienos podemos clasificarlos en 2 grupos:

1. Los inhibidores de la 5-LO: zileutón (comercializado en EE.UU.): Inhibe la síntesis de todos los leucotrienos al inhibir selectivamente a la enzima 5-LO.
2. Los antagonistas de los receptores de los cistenil-leucotrienos tipo 1 (ARLT): montelukast (único antileucotrieno comercializado en España), zafirlukast y pranlukast (comercializado en Japón, México, Venezuela, Turquía y Corea). Bloquea la acción de los CysLTs sobre el receptor de tipo 1, dejando la posibilidad de que dichas sustancias estimulen los receptores de tipo 2 y 3. No bloquea la acción del LTB₄ ni la unión a sus receptores.

Posología de Montelukast⁷

Montelukast es el único antileucotrieno comercializado en España.

En todos los casos, se administrará vía oral y en una sola dosis nocturna⁸.

• Entre 6 meses y 5 años:
  • Como regla general: 4 mg/24 h (sobres)
  • Entre 2-5 años: 4 mg/24 h (pueden usarse comprimidos masticables)
• Entre 6-14 años: 5 mg/24 h (comprimidos masticables)
• Pacientes mayores a 15 años: 10 mg/24 h (comprimidos)

En el caso de olvido de dosis, no se recomienda duplicar la dosis. La siguiente dosis se administrará a la hora habitual.

Zafirlukast y pranlukast se administran 2 veces al día. Zafirlukast se administra 10 mg cada 12 horas en pacientes entre 5-11 años y 20 mg cada 12 horas en pacientes a partir de 12 años. Pranlukast se administra 3,5-5,0 mg/kg peso cada 12 horas en pacientes entre 1-11 años (sobres en niños pequeños o cápsulas en mayores) y 225 mg cada 12 horas (cápsulas) en pacientes a partir de 12 años. Zileutón dispone de dos presentaciones (ambas de 600 mg para pacientes mayores de 12 años).

¿Qué lugar ocupan los antileucotrienos en la escalera de tratamiento?

Para ello, deberíamos analizar primero los resultados de los estudios de los que disponemos.

• Antileucotrienos frente a placebo^9,10,11: antes de nada, deberíamos saber que no todos los pacientes responden por igual a antileucotrienos, es decir, los pacientes muestran una respuesta dispar a la acción de estos. Comparado con placebo, han demostrado reducción de síntomas diurnos y nocturnos, mejoría de la función pulmonar (FEV₁) y de la calidad de vida, disminución de la medicación de rescate y de la frecuencia de las exacerbaciones asmáticas. Por ello, son una opción válida de tratamiento en el asma bronquial.
• Antileucotrienos frente a corticoides inhalados (CI)¹²: en general, el efecto antiinflamatorio es mayor con los CI que con los antileucotrienos. Los CI tienden a mejorar la función pulmonar más que otro tipo de variables (síntomas, calidad de vida o utilización de recursos sanitarios). En la vida real, sabemos que la adhesión a los CI en monoterapia es baja mientras que la adhesión a antileucotrienos es mayor (sobre todo cuando se usa montelukast, una vez al día). Esto puede explicar las similitudes obtenidas sobre control de asma en varios estudios en vida real, comparando CI y antileucotrienos¹³. Valorando los datos disponibles, se prefiere iniciar tratamiento con CI antes que con antileucotrienos. Estos constituyen una opción válida cuando el paciente no puede usar CI o cuando existe corticofobia.
• Paciente en tratamiento con CI al que se añaden antileucotrienos: al añadir antileucotrienos a los CI en monoterapia se observa un beneficio modesto. Varios estudios han concluido que el efecto de los CI es mínimo sobre la síntesis o respuesta a los leucotrienos¹⁴, por lo que la combinación de ambos tipos de fármacos puede resultar útil. Sin embargo, la adición de antileucotrienos sobre un tratamiento previo con CI no ha demostrado beneficios cuando se compara con la subida de dosis de los CI en cuanto a función pulmonar. Y además, dicha adición no permite, de forma general, bajar la dosis del CI manteniendo el mismo grado de control del asma¹⁵. Por tanto, concluimos que se prefiere subir dosis de CI antes que añadir un antileucotrieno.
• Añadir antileucotrienos o agonistas beta de acción prolongada (LABA): los pacientes que siguen sintomáticos a pesar de un tratamiento con CI en monoterapia (escalón 2 de GEMA) se benefician de la adición de un segundo fármaco. Si atendemos a la reducción de marcadores sanguíneos de la inflamación (eosinofilia) los antileucotrienos serán una opción útil, sin embargo, si atendemos a la mejora de la función pulmonar, al control del asma y a la reducción de exacerbaciones los LABA son la mejor alternativa. Por ello, cuando un paciente asmático en tratamiento con CI en monoterapia no está bien controlado se prefiere añadir un LABA antes que un antileucotrieno.

Por todas estas razones, los antileucotrienos son un tratamiento opcional y no de elección en el tratamiento del asma, con indicación a partir del escalón 2 de la Guía Española para el Manejo del Asma (GEMA)¹⁶.

Situaciones especiales

La broncoconstricción originada por el ejercicio, los alérgenos, el ácido acetilsalicílico (EREA) y el dióxido de azufre del aire pueden ser atenuados mediante un tratamiento previo con antagonistas de los receptores de CysLT₁ (ARLT) o con el inhibidor de la 5-LO (zileutón). Estos fármacos son útiles a largo plazo para el control del asma bronquial en estas situaciones.

¿Qué antileucotrieno es mejor?

Debido a la falta de comercialización global de todos estos fármacos, los estudios disponibles son limitados, aunque podemos observar lo siguiente:

• Montelukast frente a zafirlukast: no han demostrado superioridad de alguno de ellos frente al otro, aunque para el uso habitual se prefiere montelukast por ser de una toma al día.
• Zileutón frente a montelukast: en un estudio de 210 pacientes durante 12 semanas¹⁷, zileutón (en formulación de liberación prolongada) demostró mejoría del flujo espiratorio máximo (PEF) frente a montelukast aunque sin diferencias en cuanto a control de síntomas, uso de medicación de rescate o reducción de eosinofilia, y con una tolerabilidad similar.

A pesar de ello, antes de decantarnos por uno u otro (en caso de tener alternativa), hemos de dejar constancia de la escasez de estudios comparativos existentes y de las diferencias en cuanto a seguridad de cada uno de estos fármacos.

Uso de antileucotrienos durante el embarazo o la lactancia

• Los datos de uso de los ARLT (bloqueantes de los receptores tipo 1 de CysLTs) durante el embarazo y la lactancia son limitados y sólo deberían usarse si no existen alternativas terapéuticas más seguras y los beneficios superan los riesgos¹⁰. Categoría B de la FDA (embarazo).
• El uso de zileutón está contraindicado tanto en embarazo como en lactancia⁸.

Efectos adversos

• Los ARLT han mostrado en más del 2% de los pacientes: anafilaxia, angioedema, disnea, dispepsia, debilidad muscular y elevación de transaminasas (más frecuente con zafirlukast). Estos fármacos presentan una advertencia de seguridad en cuanto a la aparición de trastornos neuropsiquiátricos¹⁹: agitación, depresión, insomnio e ideación suicida.
• El uso de zileutón puede tener como consecuencias: cefalea (25%), dispepsia (8%), mialgias (7%), leucopenia (3%), hipertransaminasemia (2-5%), trastornos del sueño (menos del 1%) y cambios de comportamiento (menos del 1%). No se aconseja su uso en pacientes con enfermedades hepáticas o alcoholismo¹⁹. Se deben monitorizar las transaminasas durante su uso y suspenderlo si la ALT (alanina aminotransferasa) es mayor a 3 veces el límite superior de la normalidad. La fórmula de zileutón de liberación rápida (600 mg/6 h) ha mostrado en mujeres a partir de 65 años mayor tendencia a elevar las transaminasas, sin embargo, este efecto no se ha observado con la formulación de liberación prolongada (1200 mg/12 h).

Con todo esto hemos querido despejar esas lagunas sobre los mecanismos de acción de los leucotrienos y los fármacos que inhiben su síntesis o bloquean sus acciones (antileucotrienos), y hacer una pequeña actualización al respecto que espero que os sirva en vuestro quehacer diario.

Aun así, debemos ser conscientes de que queda mucho por conocer en lo que respecta al tratamiento del paciente asmático y con cada pizca de conocimiento que adquirimos se abre ante nosotros una nueva sombra de duda.

«Los grandes conocimientos engendran grandes dudas».

Aristóteles.

Bibliografía y referencias: