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Vitamina D

El sistema endocrino de la vitamina D. Reto terapéutico actual

José Manuel Quesada Gómez

Dr. José Manuel Quesada Gómez | Endocrinología y Nutrición

Hospital Universitario Reina Sofía, Madrid

El colecalciferol (“vitamina” D3) se adquiere por síntesis cutánea (90%), a partir del 7-dehidrocolesterol por la acción de rayos ultravioleta B de longitud de onda entre 280–315 nm1. Solo el 10% restante proviene de la dieta. Por tanto, no es una vitamina, sino un factor nutricional umbral2. Se activa por 25-hidroxilación, principalmente hepática e inducida por el gen CYP2R1, para producir 25-hidroxivitamina D3 (calcifediol). Marcador el estatus del organismo en vitamina D, medido por inmuno-ensayo (ELISA o CLIA)3 y sustrato de otra hidroxilación en posición 1α- (gen CYP27B1), que la convierte en 1,25 dihidroxi-vitamina D3 (1,25 (OH)2D3 o calcitriol), hormona del sistema endocrino de la vitamina D, que ejerce sus acciones a través de su receptor (VDR). El sistema endocrino de la vitamina D además de sus conocidas acciones para mantener la homeostasis calcio fósforo y sobre la salud y calidad del hueso participa en la regulación funcional de células y tejidos en todo el organismo1

Para medir el estatus del organismo en vitamina D, en la práctica clínica habitual, medimos niveles de 25-hidroxivitamina D por inmunoensayo (ELISA o CLIA)3. Aunque existe controversia en recomendaciones sobre niveles mínimos recomendables4.Todos acuerdan unánimemente, sin excepción, que niveles por debajo de 10-12 ng/ml constituyen un estatus de deficiencia severa y deben ser prevenidos y corregidos. El Instituto de Medicina de Estados Unidos, propone que son suficientes concentraciones séricas de 25(OH)D superiores a 20 ng/mL. Directrices apoyadas seguidas por la AAP (American Academy of Pediatrics) la DACH de Alemania y las recomendaciones estatales de Australia-Nueva Zelanda. embargo, las recomendaciones de la IOF (International Osteoporosis Foundation) respaldadas por la Endocrine Society de los Estados Unidos, concluyeron que para maximizar el efecto sobre el calcio, hueso y el metabolismo muscular, deberían superarse los 30 ng/m. Esta recomendación está apoyada, por la AGS (American Geriatrics Society) y otras sociedades científicas de múltiples países, entre los que se encuentra España. También se ha propuesto por el Vitamin Council que son necesarios valores superiores para obtener resultados favorables en otros objetivos de salud. Teniendo en cuenta la variabilidad de los métodos empleados para su cuantificación3 sugerimos que para conseguir los beneficios de salud que aporta el sistema endocrino de la vitamina D al organismo mantener concentraciones séricas de25(OH)Dentre 30 y 60 ng/ml sería un buen objetivo de salud3.

Aunque el conocimiento de los niveles séricos de 25(OH)D es de gran utilidad en la práctica clínica habitual, no se recomienda el cribado universal de déficit de “vitamina” D, sino sólo en pacientes en riesgo de deficiencia o con patologías que cursan con alteraciones en su metabolismo6, ancianos sobre todo institucionalizados, con historia de caídas o con historia de fracturas no traumáticas; personas con exposición solar insuficiente o de piel oscura. Osteoporóticos en tratamiento, sospecha de raquitismo u osteomalacia de cualquier causa. Deficiencia de 25-hidroxilación hepática en la hepatopatía crónica grave o cirrosis hepática, obesidad especialmente mórbida, diabetes mellitus y síndrome metabólico, síndromes malabsortivos, como fibrosis quística, enfermedad inflamatoria intestinal, o enfermedad de Crohn, cirugía bariátrica, especialmente cuando se han empleado las técnicas más malabsortivas, la enteritis post-radioterapia, ciertas patologías endocrinológicas, como tirotoxicosis, hiperparatiroidismo primario (o secundario) o cushing. Pacientes en tratamiento con anticonvulsivantes, glucocorticoides, antirretrovirales para VIH, antifúngicos o tuberculostáticos, los cuales tienen un importante aumento del catabolismo esto es degradación del calcifediol (25 hidroxivitamina D) y su forma hormonalmente activa la 1,25(OH)2D3.

Pese a que España es un país soleado y con buen clima se da la misma deficiencia que en el resto del mundo. Así, se ha descrito que el 88% de la población tiene concentraciones séricas de 25(OH)D por debajo de 30 ng/ml; un 37% valores por debajo de 20 ng/ml y hasta un 7% niveles medios inferiores a 10 ng/ml6.

Independientemente de la localización geográfica y clima en todas las regiones de España los niveles son similares en estudios pequeños de distintos subgrupos de población y de edad y en estudios con más pacientes, como los que agruparon las cohortes de Asturias y Pizarra de edades entre 20 y 83 años7,8 como se ha recogido en una reciente revisión9.

Sabemos que intentar mejorar los niveles séricos de 25 hidroxivitamina D mejorando el aporte dietético es prácticamente imposible por el escaso contenido de los alimentos en vitamina D (si no se suplementan)10,11 y que aumentar la exposición cutánea al sol acarrea daño irreparable que puede ocasionar el envejecimiento de la piel y aumentar el riesgo de determinados cánceres cutáneas, sin resultar demasiado eficiente en el aporte de colecalciferol sintetizado12. Por lo cual se recomienda evitar el exceso de irradiación13 y se tiende a la suplementación sistemática13.

La adecuación de los niveles de25(OH)D y del aporte de calcio proporciona una mejoría en la calidad del hueso y la densidad mineral ósea14,15. Los suplementos combinados de vitamina D y calcio pueden reducir los riesgos de fracturas de cadera y no vertebrales los ancianos. La mayoría de las personas, frágiles, mayores con frecuencia son deficientes en un aporte regular y adecuado de calcio y vitamina D. Obtienen poca vitamina D de la dieta y de la exposición al sol, y consumen por lo general cantidades bajas de productos lácteos. Por lo tanto, la mayoría de las personas mayores pueden obtener beneficios de suplementos de vitamina D y calcio para prevenir fracturas16.

Metanálisis recientes realizados en nombre de la National Osteoporosis Foundation han demostrado que la vitamina D cuando se combina con calcio y cuando el cumplimiento del tratamiento está por encima del 80%, disminuye la incidencia de fracturas de cadera en un 40% y otras fracturas no vertebrales en aproximadamente un 15%, siendo el efecto mayor en los mayores de 80 y 70-80 años que en los jóvenes de 60-70 años más jóvenes; en institucionalizados que en los que viven en su domicilio17.

Para optimizar la eficiencia en el tratamiento de la osteoporosis con fármacos osteoactivos este deberá acompañarse siempre de la normalización del estatus en 25 hidroxivitamina D mediante suplementación. Porque niveles séricos bajos de 25 hidroxivitamina D conllevan un mayor riesgo de respuesta inadecuada a antiresortivos tanto en términos de densidad mineral ósea como de fractura osteoporótica18,19, 20.

Sobre la base de la evidencia actual, para aquellos con insuficiencia de calcio y vitamina D, más aún en los que reciben tratamiento para la osteoporosis22 se recomienda que el aporte de calcio y los niveles séricos de “vitamina” D sean apropiados16. Por tanto, en pacientes en tratamiento por osteoporosis se deben implementar suplementos de calcifediol (25(OH)D3) o vitamina D3 adecuados.

Para el tratamiento de la deficiencia de vitamina D existen varias posibilidades según el metabolito que empleemos: vitamina D2 (ergocalciferol); vitamina D3 (colecalciferol), 25(OH)D3 o calcifediol. La vitamina D3 y la vitamina D2 son los compuestos más utilizados; el uso relativo de ambos productos depende de razones históricas o prácticas (el colecalciferol o vitamina D3 es más utilizada en Europa, mientras que el ergosterol o vitamina D2 es el producto preferentemente utilizado en Norte América.

El uso intermitente de D2 es menos eficiente que la vitamina D3 intermitente23,24. Además, algunos estudios comparativos bien realizados revelan que incluso la suplementación diaria con vitamina D3 es más potente que la vitamina D2 para obtener niveles séricos 25(OH)D en adultos con deficiencia de vitamina D25.

En España, no disponemos de vitamina D2, pero disponemos de vitamina D3 y de 25 hidroxivitamina D3 (calcifediol; 25(OH)D3), durante años ambos en España se han venido empleando como si ambos fueran equipotentes. Sin embargo, el calcifediol es más hidrofílico, tiene una vida media más corta, es más rápido en su comienzo de acción y de 3 a 6 veces más potente para elevar las concentraciones séricas disponibles de 25(OH)D326,27,28,29. El calcifediol oral puede normalizar la deficiencia de vitamina D de forma más rápida y consistente que la vitamina D3 (colecalciferol) oral. Al ser más potente el calcifediol oral necesita dosis más bajas y tiene una mayor tasa de absorción intestinal. Otra posible ventaja adicional del calcifediol oral es una curva de respuesta a la dosis más lineal y su ingesta intermitente produce unos niveles séricos de 25(OH)D más estables29.

Los requerimientos (medios) en adultos de vitamina D3 para obtener niveles séricos de 25(OH)D >75 nmol/L (30 ng/ml): 20 a 25 μg/día (800 a 1.000 IU/día) o su equivalente mensual30, o 0,266 mg de calcifediol cada 3-4 semanas. El metabolito, así como la formulación utilizada y la posología la a utilizar dependerá de la causa y de la severidad del déficit, y debe ser decidida por el médico prescriptor.

En pacientes obesos, osteoporóticos con malabsorción o exposición al sol limitada (institucionalizados o recluidos en su casa) aumentar dosis hasta 50 μg/día (2.000 IU/día).

Los pacientes diabéticos obesos, con malabsorción por gastrectomía, total, parcial, o que han precisado la realización de bypass gástrico; aquellos con enfermedades intestinales (por ejemplo, enfermedad celíaca, enfermedad de Crohn, enfermedad intestinal inflamatoria etc…) cirrosis biliar primaria e insuficiencia pancreática (por ejemplo, fibrosis quística o tratamiento con colestiramina en el síndrome nefrótico se produce pérdida por el riñón son un grupo especialmente susceptible de padecer deficiencia en vitamina D y de requerir dosis más elevadas aumentar hasta dos o tres veces la dosis recomendada. En estos pacientes en la actualidad se suele prescribir calcifediol en lugar de vitamina D3.

Recientemente se ha reportado que en pacientes obesos, con síndrome metabólico y diabéticos la enzima 25 hidroxilasa podría expresarse menos y ser menos eficiente para normalizar niveles de 25(OH)D331,32 y en pacientes con malabsorción el colecalciferol se absorbe peor que el calcifediol29, por lo cual este es el metabolito de elección para adecuar niveles séricos de 25 hidroxivitamina D.

Bibliografía y referencias:

  1. Bouillon R, Marcocci C, Carmeliet G, Bikle D, White JH, Dawson-Hughes B, Lips P, Munns CF, Lazaretti-Castro M, Giustina A, Bilezikian J.Skeletal and Extraskeletal Actions of Vitamin D: Current Evidence and Outstanding Questions. Endocr Rev. 40:1109-1151. doi: 10.1210/er.2018-00126.
  2. Heaney RP. Guidelines for optimizing design and analysis of clinical studies of nutrient effects. Nutr Rev. 2014; 72:48–54. doi: 10.1111/nure.12090.
  3. Herrmann M , Farrell CL , Pusceddu I , Fabregat-Cabello N , Cavalier E . Assessment of vitamin D status - a changing landscape. Clin Chem Lab Med. 2017 ; 55: 3-26. doi: 10.1515 / cclm-2016-0264.
  4. Bouillon R. Comparative analysis of nutritional guidelines for vitamin D. Nat Rev Endocrinol. 2017; 13: 466-479. doi: 10.1038 / nrendo.2017.31.
  5. Fact sheet for health professionals: vitamin D. Bethesda,MD: National Institutes of Health, Division of Dietary Supplements, November 2018. (Revisado el 31 de otubre del 2019.
  6. Hilger J, Friedel A , Herr R, Rausch T, Roos F, Wahl DA, Pierroz DD, Weber P, Hoffmann K. A systematic review of vitamin D status in populations worldwide. Br J Nutr 2014; 111:23–45. doi: 10.1017/S0007114513001840.
  7. González-Molero I, Morcillo S , Valdés S , Pérez-Valero V , Botas P , Delgado E , Hernández D , Olveira G , Rojo G , Gutierrez-Repiso C , Rubio-Martín E , Menéndez E, Soriguer F . Vitamin D deficiency in Spain: A population-based cohort study. Eur J Clin Nutr. 2011; 65: 321-8. doi: 10.1038 / ejcn.2010.265.
  8. Quesada-Gómez JM, Diaz-Curiel M, Sosa-Henriquez M, Malouf-Sierra J, Nogues-Solan X, Gomez-Alonso C, Rodriguez-Mañas L, Neyro-Bilbao JL, Cortes X, Delgadillo J. Low calcium intake and inadequate vitamin D status in postmenopausal osteoporotic women. J Steroid Biochem Mol Biol. 2013; 136:175-7. doi: 10.1016/j.jsbmb.2012.10.013.
  9. Navarro Valverde C, Quesada Gómez JM. Deficiencia de vitamina D en España. ¿Realidad o mito? Rev Osteoporos Metab Miner 2014; 6(Supl 1):S5–10 doi: 10.4321/S1889-836X2014000500002.
  10. Rigueira García AI. Recomendaciones sobre suplementos de vitamina D y calcio para las personas adultas en España Rev Esp Salud Pública 2012; 86(5):461-82. doi: 10.4321/S1135-57272012000500002.
  11. Spiro A, Buttriss, JL. Vitamin D: an overview of vitamin D status and intake in Europe. Nutr. Bull. 2014; 39, 322–350. DOI: 10.1111/nbu.12108.
  12. Petersen B, Wulf HC, Triguero-Mas M, Philipsen PA, Thieden E, Olsen P, Heydenreich J, Dadvand P, Basagaña X, Liljendahl TS, Harrison GI, Segerbäck D, Schmalwieser AW, Young AR, Nieuwenhuijsen MJ. Sun and ski holidays improve vitamin D status, but are associated with high levels of DNA damage. J Invest Dermatol. 2014; 134:2806-2813. doi: 10.1038/jid.2014.223.
  13. US Department of Health and Human Services. The Surgeon General’s call to action to prevent skin cancer. Surgeongeneral.gov (2014).
  14. Paschalis EP, Gamsjaeger S, Hassler N, Fahrleitner-Pammer A, Dobnig H, Stepan JJ, Pavo I, Eriksen EF, Klaushofer K. Vitamin D and calcium supplementation for three years in postmenopausal osteoporosis significantly alters bone mineral and organic matrix quality. Bone. 2017; 95:41-46. doi: 10.1016/j.bone.2016.11.002.
  15. Reid IR, Horne AM, Mihov B, Gamble GD, Al-Abuwsi F, Singh M, Taylor L, Fenwick S, Camargo CA, Stewart AW, Scragg R. Effect of monthly high-dose vitamin D on bone density in community-dwelling older adults substudy of a randomized controlled trial J Intern Med. 2017 Nov;282(5):452-460. doi: 10.1111/joim.12651.
  16. Bouillon R, Van Schoor NM, Gielen E, Boonen S, Mathieu C, Vanderschueren D, Lips P.Optimal vitamin D status: a critical analysis on the basis of evidence-based medicine J Clin Endocrinol Metab. 2013; 98: E1283-304. doi: 10.1210/jc.2013-1195.
  17. Weaver CM, Alexander DD, Boushey CJ, Dawson-Hughes B, Lappe JM, LeBoff MS, Liu S, Looker AC, Wallace TC, Wang DD. Calcium plus vitamin D supplementation and risk of fractures: an updated meta-analysis from the National Osteoporosis Foundation. Osteoporos Int. 2016; 27:367-76. doi: 10.1007/s00198-015-3386-5.
  18. Adami S, Giannini S, Bianchi G, Sinigaglia L, Di Munno O, Fiore CE, Minisola S, Rossini M. Vitamin D status and response to treatment in post-menopausal osteoporosis. Osteoporos Int. 2009; 20: 239-44. doi: 10.1007/s00198-008-0650-y.
  19. Díez-Pérez A, Olmos JM, Nogués X, Sosa M , Díaz-Curiel M , Pérez-Castrillón JL , Pérez-Cano R , Muñoz-Torres M , Torrijos A , Jodar E , Del Río L , Caeiro Rey JR , Farrerons J, Vila J, Arnaud C, González-Macías. Risk factors for prediction of inadequate response to antiresorptives. J Bone Miner Res J 2012; 27:817–24. doi: 10.1002/jbmr.1496.
  20. Peris P, Martínez-Ferrer A, Monegal A , Martínez de Osaba MJ , Muxi A , Guañabens N. 25 hydroxyvitamin D serum levels influence adequate response to bisphosphonate treatment in postmenopausal osteoporosis. Bone 2012; 51: 54–8. doi: 10.1016/j.bone.2012.03.026.
  21. Suzuki T, Nakamura Y, Kato H. Vitamin D and Calcium Addition during Denosumab Therapy over a Period of Four Years Significantly Improves Lumbar Bone Mineral Density in Japanese Osteoporosis Patients. Nutrients. 2018; 10. pii: E272. doi: 10.3390/nu10030272.
  22. Kanis JA, Cooper C, Rizzoli R, Abrahamsen B, Al-Daghri NM, Brandi ML, Cannata-Andia J, Cortet B, Dimai HP, Ferrari S, Hadji P, Harvey NC, Kraenzlin M, Kurth A, McCloskey E, Minisola S, Thomas T, Reginster JY; European Society for Clinical and Economic Aspects of Osteoporosis, Osteoarthritis and Musculoskeletal Diseases (ESCEO). Identification and management of patients at increased risk of osteoporotic fracture: outcomes of an ESCEO expert consensus meeting. Osteoporos Int. 2017 ;28: 2023-2034. doi: 10.1007/s00198-017-4009-0.
  23. Logan VF, Gray AR , Peddie MC , Harper MJ , Houghton LA. Long-term vitamin D3 supplementation is more effective than vitamin D2 in maintaining serum 25-hydroxyvitamin D status over the winter months. Br J Nutr 2013; 109:1082–8. doi: 10.1017/S0007114512002851.
  24. Armas LAG, Hollis BW, Heaney RP Vitamin D2 is much less effective than vitamin D3 in humans. J Clin Endocrinol Metab 2004; 89:5387–91 . doi: 10.1210/jc.2004-0360.
  25. Tripkovic L, Wilson LR, Hart K , Johnsen S, de Lusignan S, Smith CP, Bucca G, Penson S, Chope G, Elliott R, Hyppönen E, Berry JL, Lanham -Nueva SA. Daily supplementation with 15 μg vitamin D2 compared with vitamin D3 to increase wintertime 25-hydroxyvitamin D status in healthy South Asian and white European women: a 12-wk randomized, placebo-controlled food-fortification trial. Am J Clin Nutr 2017; 106: 481–490. doi: 10.3945/ajcn.116.138693.
  26. Navarro-Valverde C, Sosa-Henríquez M, Alhambra-Expósito MR, Quesada-Gómez JM Vitamin D3 and calcidiol are not equipotent. J Steroid Biochem Mol Biol 2016; 164:205–208 . doi: 10.1016/j.jsbmb.2016.01.014.
  27. Jetter A, Egli A, Dawson-Hughes B, Staehelin HB, Stoecklin E, Goessl R, Henschkowski J, Bischoff-Ferrari HA. Pharmacokinetics of oral vitamin D(3) and calcifediol. Bone 2014; 59:14–9. PMID: 24516879.
  28. Bischoff-Ferrari HA, Dawson-Hughes B, Stöcklin E, et al Oral supplementation with 25(OH)D 3 versus vitamin D 3 : Effects on 25(OH)D levels, lower extremity function, blood pressure, and markers of innate immunity. J Bone Miner Res 2012; 27: 160–169 . doi: 10.1002/jbmr.551.
  29. Quesada-Gomez JM, Bouillon R. Is calcifediol better than cholecalciferol for vitamin D supplementation?. Osteoporos Int. 2018; 29: 1697-1711. doi: 10.1007/s00198-018-4520-y.
  30. Dawson-Hughes B1, Mithal A, Bonjour JP, Boonen S, Burckhardt P, Fuleihan GE, Josse RG, Lips P, Morales-Torres J, Yoshimura N. IOF position statement: vitamin D recommendations for older adults. Osteoporos Int. 2010; 21: 1151-4. doi: 10.1007/s00198-010-1285-3.
  31. Roizen JD, Long C, Casella A, O'Lear L, Caplan I, Lai M, Sasson I, Singh R, Makowski AJ, Simmons R, Levine MA. Obesity Decreases Hepatic 25-Hydroxylase Activity Causing Low Serum 25-Hydroxyvitamin D. J Bone Miner Res. 2019; 34: 1068-1073. doi: 10.1002/jbmr.3686.
  32. Aatsinki SM, Elkhwanky MS, Kummu O, Karpale M, Buler M, Viitala P, Rinne V, Mutikainen M, Tavi P, Franko A, Wiesner RJ, Chambers KT, Finck BN, Hakkola J. Fasting-induced transcription factors repress vitamin D bioactivation, a mechanism for vitamin D deficiency in diabetes. Diabetes. 2019; 68:918-931. doi: 10.2337/db18-1050.
  33. Holick MF, Binkley NC, Bischoff-Ferrari HA, Gordon CM, Hanley DA, Heaney RP, Murad MH, Weaver CM; Endocrine Society. Evaluation, treatment, and prevention of vitamin D deficiency: an Endocrine Society clinical practice guideline. J Clin Endocrinol Metab. 2011; 96:1911-30. doi: 10.1210/jc.2011-0385.